inqfarm

Inquadramento farmacologico

FENOTIAZINE: sono una famiglia di farmaci composta da 3 sottogruppi caratterizzati da differenze nella catena laterale delle varie molecole, il cui capogruppo è la cloropromazina. Per spiegare il loro meccanismo d'azione, si suppone che questi farmaci assumano una configurazione tridimensionale nella quale l'atomo di azoto della catena laterale ha la stessa relazione spaziale con l'anello aromatico che ha l'azoto della catena della dopamina con il proprio anello aromatico. Questo spiegherebbe il legame con il recettore per la dopamina e l'azione antipsicotica (antidopaminergica).
TIOXANTINE: hanno una struttura analoga alle fenotiazine, anche se considerate meno potenti queste ultime.
BUTIRROFENONI: questa classe di composti presenta somiglianze con la classe delle difenilbutilpiperidine con come unica differenza la posizione dell'azoto sull'anello piperidinico. Sono farmaci che hanno una lunga durata d'azione e sono considerati complementari con i farmaci a durata più breve. Il farmaco più noto di questa classe è l'aloperidolo.

La CLOZAPINA, farmaco che negli anni '70 destò grande interesse, è stato poi sostituito da composti simili non appena i medici si sono accorti dei grandi effetti collaterali che il farmaco provocava. In particolare tra le molecole di recente introduzione, il RISPERIDONE ha grande utilizzo, soprattutto grazie agli scarsi effetti collaterali che provocava nei pazienti trattati con tale farmaco. Questi farmaci vanno costituendo la famiglia degli antipsicotici atipici.

Meccanismo d'azione

Gli studi condotti negli anni '50 e '60 sul meccanismo dei farmaci neurolettici, vertevano soprattutto su effetti di membrana e su attività enzimatiche. Nessuno di questi dati sembrò però significativo dal punto di vista della comprensione delle azioni associate con l'attività terapeutica. Solo gli studi riguardanti l'azione dei neurolettici sul sistema dopaminergico furono in grado di aprire negli anni più recenti un interesse preciso, che portò a risultati positivi.
La localizzazione della dopamina in aree cerebrali importanti come l'ipotalamo, il sistema limbico, i nuclei della base permettono di correlare l'azione biochimica dei neurolettici con la loro efficacia terapeutica: questi, infatti, insieme con il sistema reticolare attivante, sono i centri cerebrali di maggior rilievo per l'attività di integrazione e di collegamento tra l'input sensoriale e l'attività pensante dell'individuo.
Nel 1963 Carlsson e Lindqvist descrissere un'azione specifica della cloropromazina e dell'aloperidolo sul funzionamento dei neuroni catecolaminergici. Questi ricercatori suggerirono che l'aumento di turnover di dopamina fosse la conseguenza di un meccanismo di feedback per superare il blocco del recettore dopaminergico.
I neurolettici bloccano gli effetti comportamentali dei farmaci che stimolano il sistema dopaminergico: infatti fenotiazine e butirrofenoni bloccano le stereotipie indotte da queste sostanze, a differenza della reserpina il cui meccanismo si basa su una deplezione di dopamina. Gli effetti dei neurolettici sui neuroni dopaminergici sono più rilevanti che non quelli sui neuroni noradrenergici; misure dirette del turnover della dopamina a livello del sistema limbico e nigro-striatale hanno confermato che i bloccanti del neurone dopaminergico aumentano l'attività elettrica e biochimica delle cellule stesse, mentre sostanze con attività stimolante ne rallentano l'attività. Gli antipsicotici accrescono la concentrazione di acido omovanillico, il metabolita principale della dopamina, nel liquido cerebrospinale di pazienti schizofrenici.
I risultati sperimentali confermano che gli antipsicotici accelerano il metabolismo della dopamina nel cervello umano in maniera diversa nelle varie aree. Si può ipotizzare quindi che le zone corticali, dove non si sviluppa tolleranza, siano quelle più importanti per l'attività terapeutica, mentre altre aree giocano un ruolo nel provocare effetti collaterali per i quali si sviluppa una certa tolleranza clinica. I cambiamenti di turnover della dopamina sono direttamente correlati con l'attività elettrica delle cellule dopaminergiche: infatti gli antipsicotici aumentano il firing delle cellule dopaminergiche e bloccano la risposta elettrica dei neuroni all'applicazione microionoforetica di dopamina.

Infatti in animali trattati cronicamente gli effetti comportamentali della dopamina sono aumentati; anche il numero dei recettori per i neurolettici e per la dopamina è aumentato dopo trattamento cronico sia nell'animale che nell'uomo. Esperimenti condotti in pazienti schizofrenici hanno fatto sorgere l'interrogativo se l'aumento della funzione recettoriale fosse una conseguenza del trattamento farmacologico, o potesse essere attribuito ad una patologia di base che caratterizza la sindrome schizofrenica. Va a questo proposito tenuto in considerazione il fatto che l'efficacia terapeutica dei neurolettici potrebbe essere fortemente limitata da cambiamenti biologici, nel senso di un adattamento, con produzione di nuovi recettori dopaminergici, che si contrapporrebbero all'azione farmacologica degli antipsicotici. Lo sviluppo di supersensibilità recettoriale non è però un fenomeno generalizzato. Infatti si manifesta in aree coinvolte nel controllo dei movimenti, ma non in quelle che regolano funzioni ideo-affettive.

Le fenotiazine ed i butirrofenoni sono ben assorbiti dal tratto gastroenterico ed escreti lentamente da urine e feci. Manifestano un picco plasmatico entro 1-6 ore dall'ingestione, con una biodisponibilità che varia dal 30% al 65%. Le preparazioni liquide sono assorbite più rapidamente ed in modo più affidabile di quelle solide. Le fenotiazine vengono metabolizzate a livello epatico.

Effetti collaterali

I neurolettici causano numerosi effetti collaterali. Molti di questi si presentano all'inizio della terapia e sono provocati dal blocco neurolettico dei recettori del SNC e in quello periferico; altri compaiono più tardi nel corso della terapia. Generalmente gli effetti collaterali sono fastidiosi, devono essere controllati in anticipo e sono la causa frequente del cambio di farmaco. Gli effetti collaterali specifici dei neurolettici sono numerosi ed elencati qui di seguito:

Acatisia: una sensazione soggettiva di irrequietezza generalmente accompagnata da una iperattività motoria da leggera a moderata. L'irrequietezza motoria è spesso confusa con una maggiore agitazione che richiede una maggior dose di neurolettici, il che provoca una irrequietezza motoria ancora maggiore.
Reazioni distoniche acute: generalmente compaiono pochi giorni dopo l'inizio della terapia con neurolettici come crisi oculogira, o con una combinazione di distonie focali. Queste reazioni sono preoccupanti, ma rispondono bene agli anticolinergici o agli antistaminici.
Alterazioni tardive della motilità: compaiono tardi nel corso della terapia con neurolettici, generalmente dopo almeno sei mesi di somministrazione continua del farmaco. La più comune è la discinesia tardiva, che assomiglia clinicamente alle malattie coreoatetosiche ipercinetiche, caratterizzate da ampi movimenti involontari, ma ha anche molte caratteristiche particolari. Nei pazienti più anziani la discinesia tardiva generalmente compare e rimane localizzata a bocca, viso e muscoli linguali. Nei pazienti più giovani sono più probabili movimenti del tronco o un arto ipercinetico. La discinesia tardiva è spesso imbarazzante se poco intensa, ma può essere disabilitante ed interferire con il linguaggio, il mangiare o la regolare respirazione. Inizialmente si è ritenuto che la discinesia tardiva fosse il risultato del rilascio di dopamina sui recettori resi ipersensibili dall'antagonismo cronico dei neurolettici. La supersensibilità del recettore dopaminergico può essere prodotta sperimentalmente dopo due settimane di trattamento giornaliero con neurolettici, ma non aumenta se l'impiego di neurolettici è più prolungato. Per produrre i movimenti di discinesia tardiva occorre una funzione dopaminergica nigrostriatale intatta. Questi movimenti possono essere temporaneamente soppressi con un aumento della dose di neurolettico o con un'aggiunta di reserpina che comporta come effetto collaterale un elevato rischio di depressione. La comparsa della discinesia tardiva deve sempre spingere ad una rivalutazione sulla necessità di proseguire quel trattamento con neurolettici. Altri effetti collaterali tardivi sono la distonia tardiva, che è rara, ma più grave di moltissimi casi di discinesia tardiva.
Convulsioni: molti neurolettici riducono la soglia convulsiva e il loro impiego in individui con epilessia va effettuato con cautela.
Tossicità su altri organi: la terapia cronica con neurolettici è generalmente ben tollerata con organo-tossicità rara, tra queste la più frequente è un 2% di frequenza di soppressione del midollo osseo ed in particolare della conta leucocitaria, che si osserva con la terapia con clozapina. Questo problema non è dose-correlato, e tende a comparire entro il primo anno di trattamento. Attualmente, i pazienti in terapia con clozapina devono sottoporsi settimanalmente all'esame del sangue. Tuttavia le indagini di laboratorio non possono sostituire un buon esame clinico riguardo la comparsa di eventuali segni (anoressia, febbre alta o mal di gola) che possono precedere effetti collaterali gravi.